La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny, al apartamento vecino al que comparten Leonard y Sheldon, dos físicos, experimental y teórico, respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.

Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard y Raj son representados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Howard Wolowitz, un ingeniero pseudo-galán de origen judío, paradigma de una película psicodélica de los sesenta y Rajesh Koothrappali, astrofísico de nacionalidad india.

En el curso de serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas fuera de su entorno principalmente de género femenino, dando lugar a situaciones cómicas.

La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería.

También aparecen referencias cómicas a series de culto (Star Trek, Star Wars, X-Men o Battlestar Galactica), videojuegos (Halo, Guitar Hero, World of Warcraft y Super Mario 64), comics de la DC (Batman, Superman, Flash o Linterna Verde) e incluso comics de la Marvel (Hulk o Wolverine). Asimismo se hace referencia a redes sociales como Facebook, MySpace o Twitter.

Personajes

Sheldon Cooper es un físico teórico, superdotado y mejor amigo de Leonard, que trabaja en el Instituto de Tecnología de California (Caltech), fundamentalmente en la Teoría de Cuerdas. Posee dos doctorados y un máster de grado. Su coeficiente intelectual es de 187, mayor al de Leonard.

Sheldon vive con Leonard en el departamento 4A, un lugar que parece mantener un orden estricto que no puede ser modificado. En el living room, cuenta con una pizarra de trabajo cercana a la cocina y en dirección opuesta al lado izquierdo del sillón principal, lugar exclusivo para Sheldon.

Principalmente, aparte de su gran inteligencia, Sheldon posee un gran ego y una inaptitud social, aparte de una incapacidad para reconocer las emociones ajenas. Sheldon no detecta frecuentemente el sarcasmo. Además es demasiado calculador.

Sheldon no toma café (y cuando lo hace se vuelve demasiado hiperactivo) y le gusta la comida china y la thai. Es fanático de Star Trek (y sobretodo de Spock), y de varios superhéroes, como Batman, Flash y Linterna Verde.

Leonard es un físico experimental del California Institute of Technology (conocido como Caltech) que comparte el piso donde vive con Sheldon. Se dedica principalmente a la teoría de partículas en física. Sin embargo a diferencia de su amigo Sheldon, Leonard no se enfoca sólo en la ciencia sino que tiene conocimientos de historia y de literatura. 

Las investigaciones que realiza no son respetadas por Sheldon quien muchas veces le dejó en claro el poco respeto que le tiene.

Cuando su vecina Penny se muda enfrente el se enamora de ella, y trata de no hacerle saber todo el tipo de actividades extrafalarias que hace (como jugar al Boogle en idioma Klingon). Pero con el tiempo comienzan a conocerse más y se hacen realmente muy amigos, llegando en momentos a algo más.

Es un personaje sarcástico, y no tiene grandes dificultades -al menos comparandolo con sus amigos- para socializar. De esta forma tiene una relación ocasional con Leslie, y en tres capítulos está en pareja con una doctora llamada Stephanie.

Usa un kit de higiene de Star Wars (el shampoo de Darth Vader “No más lágrimas” y el acondicionador de Luke Skywalker), y es hijo de una psiquiatra que cuando está con él lo analiza de forma constante.

Toca el cello y cuando juegan al Rock Band se encarga de la guitarra principal. su celular es un iPhone y su computadora una Dell XPS. Su coeficiente intelectual es de 173.

Penny es una chica de Nebraska que viaja a los Angeles para convertirse en actriz aunque termina trabajando en la “Fábrica de tartas”. Vive en el departamento de enfrente de Leonard y Sheldon con quienes empieza una relación (principalmente con Leonard) luego de pedirles por favor que vayan a la casa de su ex-novio a pedirle un televisor que le pertenecía.

No comprende la mayoría de cosas que apasionan a sus vecinos como los comics o los videojuegos, pero demostró ser muy talentosa en una de las “noches de Halo”. 

Es una mujer desorganizada pero no le molesta para nada. Muchas veces se siente frustrada por sus fracasos pero siempre logra sobreponerse, principalmente gracias a la ayuda de Leonard por quien -aunque no lo admite- comienza a sentir algo.

Es de sagitario, y su infancia la vivió en una granja.

Usa perfume de vainilla, y salió con varios hombres quienes usualmente terminan rompiéndole el corazón.